丁基膠塞氣密性好、耐熱性好、耐酸堿性好、內(nèi)在潔凈度高，很快取代了_橡膠生產(chǎn)藥用瓶塞。日本1957年開始生產(chǎn)丁基藥用瓶塞，到1965年_實現(xiàn)了藥用瓶塞丁基化，歐美各經(jīng)濟發(fā)達國家也均于20世紀70年代初實行了藥用橡膠瓶塞丁基化。如今，世界上90％的醫(yī)藥包裝用橡膠瓶塞是以丁基橡膠為基材生產(chǎn)的。
1．丁基膠塞的特性和優(yōu)點丁基橡膠是由異丁烯和少量異戊二烯（<3％）在超低溫（一95℃）條件下聚合而成的合成橡膠，其_的化學(xué)穩(wěn)定性、優(yōu)良的密封性_了藥品質(zhì)量，提高了用藥安全性，還減少了_膠塞生產(chǎn)所需的燙蠟工序、墊加絳綸膜工序。丁基膠塞在產(chǎn)品標準、生產(chǎn)水平、使用性能、產(chǎn)品質(zhì)量等方面大大優(yōu)于_膠塞。鹵化丁基橡膠是在丁基橡膠分子結(jié)構(gòu)中引入了活潑的鹵素原子，同時保存了異戊二烯雙鍵，使其不僅具備丁基橡膠的優(yōu)良性能，還減少了抗氧劑的污染，提高了純度，加快了硫化速度，更可實現(xiàn)無硫硫化、無鋅硫化，大大地減少了有害物質(zhì)對藥物的污染和副作用。鹵化丁基橡膠可分為氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠兩類。溴化丁基膠與氯化丁基膠兩者主要的不同在于溴化丁基膠中的c—Br鍵活性比氯化丁基膠中的C—Cl鍵活性大，這_決定了溴化丁基膠具有硫化速率較快、硫化效率較高、硫化程度高、硫化劑用量少、可實現(xiàn)無硫無鋅硫化等特點，從而賦予了溴化丁基橡膠瓶塞更加良好的物理性能和化學(xué)性能，使其具有更低的吸濕性，同時因其化學(xué)性能指標可控制在一個_的范圍內(nèi)， 如鋅離子≤23 I 2006．10．0o005％（YBB標準≤0．0003％），不揮發(fā)物每lOOm1．晨取液≤1．Omg（YBB標準為4．Omg），pH值變化小等，進而有力_了與氨基酸、脂肪乳、血液制品等大輸液產(chǎn)品的相容性，在冷凍干燥制品中應(yīng)用也較好。附表1對幾種用于瓶塞橡膠材料的特點進行了比較介紹。與_橡膠比，丁基橡膠主要有以下幾個優(yōu)點：
1．1生物安全性好瓶塞所封裝的藥品要進入人體內(nèi)，因此，藥用瓶塞應(yīng)無熱原、無異常毒性、無溶血反應(yīng)等，這樣才能_用藥的安全性。_橡膠有部分生物蛋白質(zhì)殘留在膠中，蛋白質(zhì)既是活性過敏性物質(zhì)，也易出現(xiàn)霉菌滋生，對生物體產(chǎn)生危害。人工加速生霉試驗結(jié)果表明，在相同試驗條件下，_橡膠只培養(yǎng)7天_會出現(xiàn)極為嚴重的生霉現(xiàn)象， 而丁基橡膠培養(yǎng)21天也未見霉菌滋生。此外，_橡膠需要硫化，在硫化過程中主要采用硫磺、噻唑類促進劑、秋蘭姆類促進劑作為硫化助劑，這些配合劑有可能使皮膚過敏，造成器官畸形或致癌；硫化時生成的亞硝胺是一種致癌危險物；_橡膠中的煙片橡膠由于采用了煙熏工藝，含有3，4一苯并芘等致癌物也容易致癌。氧化鋅也是_橡膠的必需活性劑，氧化鋅對_橡膠瓶塞的“潔凈度”有影響，特別是對pH值變化較大的藥液封裝更為不利，大輸液劑封裝中，經(jīng)酸堿處理的瓶塞其小白點明顯增多即起因于此；并且氧化鋅對某些藥物有敏感性和配伍禁忌問題。丁基橡膠可以實現(xiàn)不用硫磺、促進劑硫化，也可不用氧化鋅，使瓶塞無硫無鋅。高品質(zhì)瓶塞采用的是鹵化丁基橡膠，以多元胺為硫化劑，其生物安全性_。
1．2氣密性和吸水性優(yōu)經(jīng)瓶塞封裝后的藥物，在貯存過程中氣體和水蒸汽的滲入極為有害， 它是造成藥物發(fā)霉變質(zhì)的重要原因。丁基橡膠的氣透系數(shù)是_橡膠的1／20， 有較_橡膠_異的氣密性。此外，瓶塞用橡膠及其配合劑在生產(chǎn)及加工過程中，不可避免地會殘留一些雜質(zhì)，如_橡膠的親水性蛋白質(zhì)、樹脂等，因此不可避免地造成吸水。丁基橡膠由于分子結(jié)構(gòu)的特點，結(jié)構(gòu)緊密，且自身的親水雜質(zhì)少，吸水性低，通常僅為_橡膠的1／4-1／ 3。
1．3 化學(xué)穩(wěn)定性強藥用瓶塞多數(shù)直接接觸藥品，在其接觸藥品過程中不能造成藥物的變化，這_要求瓶塞_具有很好的化學(xué)穩(wěn)定性。丁基橡膠的不飽和度為0．5％-3％ ，僅為_橡膠的1／50，因此丁基橡膠的化學(xué)穩(wěn)定性比_橡膠要好，相應(yīng)地丁基橡膠瓶塞在接觸藥品過程中有_的化學(xué)穩(wěn)定性，更不易與藥品發(fā)生作用而影響藥物的質(zhì)量，可防止藥物降解，同時避免藥物與橡膠之間的反應(yīng)，且對外界環(huán)境也有_的穩(wěn)定性。
1．4潔凈度高且抽提性低
藥用瓶塞應(yīng)有高的潔凈度和低抽提性以_藥品的純凈。瓶塞在與藥物接觸過程中，橡膠中的雜質(zhì)及配合劑會遷移到瓶塞表面或被藥物抽提出來，污染或破壞藥物，降低藥效。丁基橡膠的潔凈度較_橡膠高l0倍左右，所含雜質(zhì)是_橡膠的1／8， 配方合劑較少，因此抽提性也較_橡膠低得多。丁基橡膠瓶塞紫外吸光度（考查有機物含量）只有_橡膠的1／11，電導(dǎo)率（考查金__屬離子含量）只有1／48，_橡膠瓶塞中的可抽提有機物和金屬離子分別是丁基橡膠的11倍和4．3倍。
1．5抗熱老化性好
瓶塞在藥廠分裝藥品前要經(jīng)過蒸汽、環(huán)氧乙烷和輻射等的_處理，高溫_處理有時可能還要反復(fù)處理，因此_具有良好的抗熱老化性。丁基橡膠的主鏈結(jié)構(gòu)及硫化的交聯(lián)鍵均比_橡膠的抗熱老化性要好。丁基橡膠使用溫度范圍一般在130℃～160℃ ，_適宜硫化溫度為170℃ ，_可達200℃-220℃ ，而_橡膠使用溫度范圍一般在70℃ 一100℃ ， _適宜硫化溫度140℃ ， _160℃便開始嚴重老化。為了提高抗熱老化性，_橡膠_加入防老劑，這又大大增加了不安全性。
1．6分裝使用方便
瓶塞應(yīng)具有便于包裝使用，臨床應(yīng)用時方便簡單的特點。丁基橡膠瓶塞可以免去_橡膠瓶塞在抗生素分裝時的氯化和封蠟工序，在輸液封裝時免去加蓋聚酯薄膜的工序，簡化了分裝工藝。相應(yīng)地丁基橡膠瓶塞配合的鋁蓋為鋁塑復(fù)合蓋，在臨床使用時極為方便。傳統(tǒng)的_橡膠瓶塞所配鋁蓋需用輔助器具將鋁蓋劃破，使用極為不便且易劃傷膠塞出現(xiàn)落屑，造成損壞或污染，而丁基橡膠瓶塞的鋁塑復(fù)合蓋只需輕輕開啟鋁蓋上的塑蓋，膠塞便露出，方便注射使用。
2． 丁基膠塞使用中易發(fā)生的主要質(zhì)量問題
2．1藥液渾濁藥物與膠塞之間的相互作用常使藥物的澄清度不穩(wěn)定。主要原因是丁基膠塞壓蓋后與藥液接觸，或高溫高壓下_（約121％ ，40 min）的過程中膠塞內(nèi)的噴出物與藥液成分相作用。皎塞內(nèi)的噴出物主要成分是原膠中的生膠和低聚物、填料及金屬氧化物中的金屬離子（如鋁、鐵、鉛、銅、鎘、鋅等）、橡膠助劑、硫化劑及硫化活性劑、著色劑等，成分相當(dāng)復(fù)雜。對膠塞與藥品的相容性問題曾做了大量的試驗，試圖通過試驗篩選出適合該藥物的專用膠塞。
2．2微粒超標
不溶性微粒進入人體后很容易形成栓子，造成局部血液循環(huán)障礙。據(jù)介紹，按現(xiàn)行的標準，國內(nèi)的輸液丁基膠塞能做到95％ 合格率的不_5家企業(yè)，在中藥輸液、甲硝唑、替硝唑、NaHC0 等品種上合格率不到70％。微粒的產(chǎn)生分為源性微粒和外源性微粒。在技術(shù)上分析，不溶性微粒的產(chǎn)生有幾個方面：① 在生產(chǎn)過程。丁基膠塞本身有靜電吸附作用，且吸附力很強，靠一般清洗方法無法去掉瓶塞表面的微粒。在硫化成型與沖切過程中，膠塞生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境達不到國家法定標準，因空氣中的微粒超標很易污染成品膠塞。此外，沖切模在切片時有在冠部厚度周邊產(chǎn)生鋸形齒的情況。在硫化過程熱脫模時，硫化模模具所產(chǎn)生的膠絲、膠點及多余的廢邊也會形成微粒，在高溫（80℃以上）處理過程中牢固地粘合在膠塞上。② 硅油或硅乳液在高溫_時釋放的硅油微粒。⑧ 在瓶塞后處理過程中。膠塞在清洗過程中有來自清洗用水、管道及清洗設(shè)備的污染。在干燥時，電加熱的不銹鋼管因加熱管溫度過高，冷卻后產(chǎn)生可脫落微粒，也會再次污染膠塞。④ 瓶塞之間、瓶塞與清洗設(shè)備之間相互磨擦及膠塞在烘干時機器轉(zhuǎn)速過快都會產(chǎn)生微粒，而且摩擦?xí)r間和烘干時間過長也會吸附顆粒，在制劑容器低溫減壓或高壓消毒時產(chǎn)生的壓力也會使瓶塞內(nèi)層產(chǎn)生滲出物及不溶性微粒等。⑤ 由包裝物造成的微粒超標。2-3穿刺落屑穿刺落屑率也是控制丁基膠塞質(zhì)量的主要指標之一， 自丁基膠瓶塞開始批量生產(chǎn)以來，藥廠和檢驗部門均反映膠塞針刺落屑率時有嚴重超標。影響穿刺落屑的因素，主要與穿刺針頭、穿刺速率、膠塞厚度、膠塞生產(chǎn)填充劑等密切相關(guān)。要減少穿刺落屑，需要膠塞生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、針頭生產(chǎn)企業(yè)、注射劑使用人員共同努力。
2．4硅油污染
硅化是膠塞生產(chǎn)的后處理工藝，常C—APIT上規(guī)瓶塞后處理均需進行硅化，硅化的目的是在膠塞表面涂上一層硅膜，以便膠塞的分裝和壓塞，同時防止在藥品存貯過程中發(fā)粘，在運輸搬運過程中減少表面摩擦，避免因摩擦造成膠屑微粒。但是硅油會產(chǎn)生以下問題：① 藥粉在與膠塞接觸后很容易_會被硅油給吸附住，這樣一來_會形成膠體或藥粉團，膠塞接觸面積大，所形成的膠體或藥粉團也_多。藥品稀釋后因硅油本身_不溶于水，所以出現(xiàn)了遇水_產(chǎn)生混濁和藥粉難溶現(xiàn)象。② 輸液產(chǎn)品在經(jīng)過120℃（1~3h）的高溫_，冷卻到常溫后，會發(fā)現(xiàn)瓶子上有“掛珠”現(xiàn)象，因為膠塞表面的硅油在高溫時分子熱運動加劇，膠塞表面的硅油脫落后附于瓶壁而造成。⑧在硅化的過程中，硅油的真實用量無法得到準確控制，而且硅油的涂布均勻性也很難_，從而導(dǎo)致無法有效控制硅化效果，只能通過膠塞的使用來判斷。在使用過程中硅化量小的話，會影響到上述問題，硅化量大會導(dǎo)致跳塞、不溶性微粒增加，同時也會影響與藥品的相容性（如藥液混濁）。在_分裝質(zhì)量的前提下，丁基膠塞表面的殘余硅油含量越小越好，一般控制在5～10微克／平方厘米范圍適宜。目前，各類膠塞標準中都未把硅油項目列入其中，但世界_大藥用橡膠制品公司美國西氏公司對其生產(chǎn)的免洗膠塞每批均進行硅油測定，估計今后此項將成為膠塞的控制指標之一。2．5與藥品的配伍相容性問題
丁基膠塞配方中各種配合體系的物質(zhì)及其相關(guān)雜質(zhì)與原料藥、輔料、溶劑及其相關(guān)雜質(zhì)在接觸中的相互作用，為丁基膠塞與藥物的相容性。它主要包括兩個方面：丁基膠塞配方中材料成分的遷移溶出程度，即丁基校塞對藥物的污染程度，以及丁基膠塞吸附藥物的程度。一般來說，不同的藥物其化學(xué)屬性、比表面積和水分含量不同，即使用同樣配方的丁基膠塞，藥物和丁基膠塞接觸后，因不同藥物對同一配方丁基膠塞敏感程度不一樣，會表現(xiàn)出不同的相容性。目前國內(nèi)__生產(chǎn)的膠塞是否與所包裝藥物相容，研究很少，配方品種也很少，不能滿足很多藥品的包裝要求。反觀西氏公司，生產(chǎn)丁基膠塞_有2oo0多種配方。膠塞要改進與藥物的相容性，主要包括以下幾個方面。① 丁基膠塞配方體系中組分應(yīng)盡可能少，各組分的“溶度參數(shù)” 盡可能接近， 膠塞基體內(nèi)的各組分“濃度梯度”小，這樣膠塞基體內(nèi)的組分_很少能遷移至校塞表面或被藥物抽提出來，從而減少對藥物的污染。② _選擇純度高的填充劑、增塑劑、操作油。丁基膠塞常用填充劑是高嶺土、滑石粉、碳酸鈣等；增塑劑和操作油常用低分子聚乙烯、石蠟、聚異丁烯、凡士林等。填充劑中Pb“、Ca“、C “、Zn。 重金屬含量應(yīng)小于30ppm，填充劑純度要高，填充劑的主要化學(xué)組分所占比例應(yīng)大于99．0％ 。增塑劑和操作油推薦選擇醫(yī)藥級別的。③改進清洗工藝和硅化程度。藥廠在使用丁基皎塞前進行處理時若溫度過高，會使丁基膠塞表面發(fā)粘，變脆，易落屑。而清洗次數(shù)太多，清洗過程過于劇烈，則易破壞丁基膠塞表面分子結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生較多膠絲、膠屑。④ 硫化時應(yīng)選擇優(yōu)異的硫化條件，使其處于_硫化狀態(tài)，從而_丁基膠塞的“阻隔”效果好，減少內(nèi)在遷移物和硫化殘余單體，以免污染藥物。⑤盡量選擇低含量低聚物的鹵化丁基橡膠可_相容性。有資料表明，熱塑性彈性體和EXPPROTM 將在耐抽提性方面_于現(xiàn)有鹵化丁基橡膠。⑥ 選擇適宜的涂膜膠塞。涂膜膠塞通過特殊噴涂工藝在丁基膠塞與藥物接觸面附著一層結(jié)合力_的惰性薄膜材料（如氟化膜、聚對二甲苯膜），利用惰性薄膜的阻隔效果來減少丁基膠塞基體內(nèi)成分的遷移，從而_相容性。但膜材質(zhì)和噴涂工藝不同，也會對藥物相容性有不同影響。
